階段1:實驗設(shè)計與準(zhǔn)備
目標(biāo)設(shè)定:明確研究目的(疾病建模、藥物篩選、機制研究、細(xì)胞治療前探索)。
體細(xì)胞選擇:根據(jù)易獲取性、增殖能力、遺傳背景、表觀遺傳狀態(tài)選擇(常用:皮膚成纖維細(xì)胞、外周血單個核細(xì)胞、尿液上皮細(xì)胞)。
重編程因子選擇:
經(jīng)典Yamanaka因子:OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC (OSKM)。
其他組合:OCT4, SOX2, NANOG, LIN28 等。
重編程方法選擇(關(guān)鍵決策點,見第二部分詳述)。
階段2:體細(xì)胞培養(yǎng)與準(zhǔn)備
階段3:重編程誘導(dǎo)
階段4:iPSC克隆的識別、挑取與擴增
識別:約2-4周后,出現(xiàn)類似人胚胎干細(xì)胞的、邊界清晰、核質(zhì)比高的克隆。
挑取:在顯微鏡下用槍頭或克隆環(huán)機械挑取單個克隆。
擴增:將克隆打散成小團塊,傳代至新的培養(yǎng)板中,逐步擴大培養(yǎng)。
階段5:iPSC系的鑒定與建系
這是驗證實驗成功與否的核心,需多維度驗證:
形態(tài)學(xué):典型的ESC樣克隆形態(tài)。
多能性標(biāo)志物表達:
免疫熒光/流式細(xì)胞術(shù):檢測OCT4, SOX2, NANOG, SSEA-3/4, TRA-1-60/81等蛋白表達。
qRT-PCR:檢測內(nèi)源性多能性基因的mRNA表達水平。
表觀遺傳狀態(tài):檢測多能性基因啟動子區(qū)(如OCT4, NANOG)去甲基化狀態(tài)。
分化潛能(功能驗證準(zhǔn)):
核型分析:確保在重編程和擴增過程中未發(fā)生染色體異常。
STR指紋鑒定:驗證iPSC與來源體細(xì)胞的遺傳一致性,排除交叉污染。
階段6:iPSC的維持、保藏與后續(xù)分化
維持培養(yǎng):在無滋養(yǎng)層條件下,使用確定成分的培養(yǎng)基進行傳代培養(yǎng)。
冷凍保藏:建立主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫。
定向分化:根據(jù)研究目標(biāo),將iPSC分化為特定細(xì)胞類型(如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞)。